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后来刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇。
赵云劝阻刘备，但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
后来刘备东征大军败于夷陵，刘备由秭归逃回永安，赵云进军至永安，而吴军已退。
一年后，刘备病逝永安宫，刘禅继位，赵云由中护军、征南将军，迁为镇东将军，并封为永昌亭侯。
诸葛亮第一次出兵北伐，宣称将由斜谷道出兵，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷。
魏大将军曹真率领大军阻挡，诸葛亮令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军而自己率领蜀军主力进攻祁山，赵云、邓芝由于兵弱敌强，失利于箕谷。
但赵云及时聚拢部队，固守箕谷，没有造成大的损失。
部队撤退时，赵云亲自断后，阻止曹军追击，因此军资和人员的损失都不大。
而在祁山战场，蜀军主力因其督军马谡违背诸葛亮的指示，举动失宜，被魏将张郃大败于街亭。
诸葛亮只好退兵，此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云也被贬为镇军将军。
