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建安十九年，随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。
孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室，如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。”
“如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”孙权答应了刘备的请求。
然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。
孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：““狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”对刘备深为不满。
这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。
鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。
刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。
刘备不肯，孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。
