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司马炽即位次年，改元永嘉，司马越为太傅辅政，政局为司马越把持。在此期间，匈奴等少数民族也开始建立独立的政权，其中刘渊已经自称汉帝，晋朝内部的权力斗争也日渐严重。
公元311年正月，司马炽密诏苟晞讨伐司马越。三月，发布诏书讨伐，司马越于同月病死，众共推王衍为元帅。四月，王衍遣军队在护送司马越灵柩回到东海封国时，与镇东大将军石勒的二万军队于苦县、宁平城作战，石勒纵骑围而射之，将士十余万人相践如山，全被歼灭，石勒焚烧司马越的灵枢。王衍被擒时，劝石勒建国称帝，以求苟活，但仍被石勒活埋，西晋最后一支主要兵力被消灭，已无可战之兵。
公元311年六月，刘渊之子刘聪的军队攻入洛阳，晋怀帝在逃往长安途中被俘，太子司马诠被杀，史称“永嘉之变”。司马炽被送往平阳，刘聪任命司马炽为仪同三司，封会稽郡公。刘聪一次在宴会对司马炽说：“你为豫章王时，我曾经与王济到你那里，王济把我介绍给你，你说久闻我名。把你写的乐府歌给我看，说：‘听说你很会写辞赋，试着帮我看看。’当时我和王济写的都是《盛德颂》，你很赞赏。又领着我在皇堂射箭，我得十二筹，你和王济都得九筹，你送给我柘弓、银研，你记得吗？”
司马炽说：“我怎敢忘记，但恨当时没有早早地认识你的帝王之相。”
刘聪随后说道：“你家骨肉相残，怎么那么厉害？”
司马炽说道：“这大概不是人事，是上天的意思。大汉将应天意受命，所以为陛下互相驱除。况且我家如能奉行武皇大业，各家和睦，陛下怎么能得到天下！”
到晚上才出来，刘聪把小刘贵人赐给司马炽，对他说道：“这是名公刘殷的孙女，现特把她送给你做妻子，你应当善待她。”以刘氏为会稽国夫人。
公元313年正月，司马炽在汉赵朝廷的宴会上被命令为斟酒的仆人，有晋朝旧臣号哭，令刘聪反感。不久后的二月初一日，刘聪用毒酒毒杀司马炽，享年三十岁，葬处不明。
