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大权旁落引起司马睿极大的不满，他引用刘隗、刁协、戴渊等为心腹，试图压制王氏权势。
公元322年，素有野心的王敦以诛刘隗为名，在武昌起兵，直扑石头城。王导为保全王氏家族利益，暗助王敦。王敦攻入建康，杀戴渊等，刘隗投奔石勒。
司马睿一败涂地，无奈之下，司马睿“脱戎衣，著朝服”，对王敦说道：“你如果想当皇帝，早和朕说啊，我把皇位让给你，还当我的琅琊王去。何苦让百姓跟着受苦呢？”
司马睿近似哀求的话，并没有抚平王敦的野心。不久，王敦便自己为自己加官进爵，自封为丞相、都督中外诸军、录尚书事。司马睿征讨王敦时，曾下令“有杀敦者，封五千户侯”，而王敦却把自己“封武昌郡公，邑万户”，无疑又将司马睿嘲弄了一番。司马睿皇帝徒具虚名而已，朝中任何事情都由王敦做主。王敦看到太子司马绍有勇有谋，便想以不孝而废之，后因百官皆不从而作罢。四月，王敦还师武昌，遥控朝政。此后，王敦更加猖狂，以至于司马睿和他的朝廷成了摆设。
司马睿见无法动摇王氏的权势，自己名为天子，号令却不出宫门，渐渐忧愤成病，卧床不起。他想到大臣中只有司徒荀组对自己比较忠顺，就任命他为太尉兼领太子太保，打算让他参与朝政，钳制王导。不料司徒荀组受任不久就病死，司马睿更加忧伤，病势加重。
公元323年1月3日，司马睿忧愤病逝。终年47岁，在位6年。谥号元皇帝，庙号中宗，葬于建平陵。遗诏由太子司马绍继位，结束了自己憋屈的一生。（本章完，未完待续。）
