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说起王与马共天下，不得不说王敦，他年轻时相貌俊秀，生性洒脱，善于评鉴人物，精通《左氏春秋》，尤喜清谈，深得族兄王戎赞赏。
他因娶晋武帝之女襄城公主为妻，被拜为驸马都尉，后又担任太子舍人。
公元299年，皇后贾南风废黜太子司马遹，将其送往许昌幽禁，并严禁东宫官属送行。王敦却违反禁令，与同僚江统、潘滔、杜蕤、鲁瑶等人在路侧送行，望着司马遹痛哭拜送，受到时论的称赞。他们因此被司隶校尉满奋收捕入狱，但在河南尹乐广、都官从事孙琰的营救下，最终都得以释放。后来，王敦又改任给事黄门侍郎。
公元301年，赵王司马伦篡位称帝。当时，王敦的叔父王彦正任兖州刺史。司马伦遂命王敦到兖州慰劳王彦，加以笼络。不久，齐王司马冏传檄天下，起兵讨伐司马伦。王彦虽收到檄命，但因畏惧司马伦兵力强盛，不敢应命，后因王敦力劝方才举兵。
是年四月，司马伦兵败被杀，晋惠帝复位。王敦因功升任散骑常侍、左卫将军、大鸿胪、侍中。
公元307年，王敦在族兄王衍的安排下，外任广武将军、青州刺史，后又被征拜为中书监。当时天下大乱，王敦将襄城公主的陪嫁侍婢百余人全部许配给军中将士，散尽府中库财，独自返回洛阳。
公元309年，东海王司马越自荥阳入朝，不顾幕僚潘滔的反对，任命王敦为扬州刺史。[9]当时，琅琊王司马睿正以安东将军之职镇守建业。而王敦的从弟王导则在司马睿幕府担任安东司马，深受司马睿信任。王敦遂与王导一同帮助司马睿在江东树立威望，使得司马睿逐渐获取江东士族的拥戴。
公元310年），王敦被征拜为尚书，与建武将军钱璯一同北返洛阳。但钱璯行至广陵（治今江苏扬州），却举兵叛乱，转而攻打王敦。王敦逃回建业，向司马睿告变。[11]司马睿授王敦为安东军谘祭酒。王敦遂留在扬州，未再回朝。
